Premye kòz timè a se ke respirasyon oksidatif selil nòmal yo ranplase pa fèmantasyon idrat kabòn yo. Nan sikonstans nòmal, tout selil imen yo se selil aerobic obligatwa, pandan ke kèk selil timè yo se selil anaerobik. "
Nan Konferans Pri Nobèl an 1966, Otto Warburg te dekri yon ti tan teyori li kòm "timè se yon maladi metabolik". Sèjousi, rechèch la nan dwòg anti-timè te domine pa "terapi endividyèlman", ki vize a jwenn dwòg ki ka anpeche aktivite a molekilè espesifik ki gen rapò ak pwopagasyon selil timè. Ak devlopman nan sekans kwomozòm imen ak idantifikasyon jèn timè espesifik sansiblite jenetik, anpil dwòg vize jèn mutan espesifik oswa pwodwi jèn yo te jwenn.
Paske gwoup jèn espesifik oswa mitasyon jèn yo pa nesesè pou tout kalite timè, li nesesè pou jwenn byomarkè espesifik yo nan lòd yo detèmine ki pasyan ka benefisye de tretman. Sepandan, si timè malfezan se "rezilta malfonksyònman mitokondriyo" jan Warburg te dekri, Lè sa a, anpèchman nan sentèz ATP ap mennen nan yon ogmantasyon konpansatwa nan fèmantasyon, kidonk timè se yon maladi deklanche pa move balans enèji.
Vi sa a soti nan metabolis se kontrè ak opinyon aktyèl la endikap, ki kenbe ke mitasyon polijenik se baz la nan diferan kalite maladi. Dapre panse Warburg a, mitasyon jèn se sèlman yon moun k ap gade nan sèn krim nan timè, men "kriminèl yo reyèl" fèrmante ak chape anba lwa a, men Warburg pa te verifye otantisite nan analiz sa a.
Nan ti bout tan, irevokabl malfonksyònman mitokondriyo deklanche yon seri de reyaksyon chèn mitasyon jèn, ki anpil ankouraje "dezyèm pi bon" ATP pwodiksyon mòd-glycolysis. Vreman vre, mitasyon jèn anjeneral konsidere kòm kòz inisyal la nan ensidan timè, men mitasyon jèn yo ka rezilta nan metabolik ak enèji move balans oswa reyaksyon konpansatwa.
Pwolonje, byenke Warburg pa t 'direkteman di ke mitasyon an oswa ekspresyon twòp nan HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 ak PI3K/Akt/mTOR dirèkteman oswa endirèkteman ankouraje metabolis glikolitik, mitasyon jèn. ka jwe yon "dezyèm wòl" olye ke yon "wòl trèt" nan tumorigenesis. Paske faktè tankou HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 ak PI3K/Akt/mTOR jwe yon wòl enpòtan nan metabolis glikolitik.
Nan anviwònman ipoksi, selil timè yo chwazi vire sou metabolis glikoliz ak kontwole ekspresyon faktè anjyojenik, ki finalman ankouraje ensidan an ak metastaz nan timè. Li evidan, yon sèk visye ki baze sou sous ATP olye ke fosforilasyon oksidatif finalman fòme. Enteresan, kèk timè ka toujou chwazi metabolis glikoliz yo nan lòd yo jwenn plis enèji lajan ATP, ki deklannche yon fenotip timè malfezan nan yon sèten mezi.
Soti nan pwen de vi ki ka geri, imatinib, yon fwa sa yo rele inibitè vize a, te devye de objektif orijinal li yo nan transpò glikoz -1(GLUT-1) ak glikoz -6- fosfat dehydrogenase (G6PD) nan aplikasyon klinik, kidonk li te tou pèdi kapasite li nan entèfere ak metabolis enèji selil. Li ka wè ke devlopman nan medikaman jèn endividyèl pa te bay estrateji efikas anti-timè.
Anplis de sa, anpil syantis tankou Seyfried kwè ke nenpòt "teyori ranvèse", tankou efè Warburg, pral inevitableman vin yon syans majinal yon fwa li devye de fondasyon an sant jèn nan rechèch endikap aktyèl la. Pwosesis rechèch ak devlopman nan dwòg anti-timè ki vize metabolis enèji timè konplètman evolye nan yon "aksyon lachas sòsyè" nan nivo molekilè.
Premye kòz devlopman timè a se ke respirasyon oksidatif selil nòmal yo ranplase pa fèmantasyon idrat kabòn yo. Nan sikonstans nòmal, tout selil imen yo se selil aerobic espesyalize, pandan ke kèk selil timè yo se selil anaerobik.
Nan Konferans Pri Nobèl 1966, Otto Warburg te rezime teyori li kòm "timè yo se yon maladi metabolik". Sèjousi, rechèch la sou dwòg anti-timè te domine pa "terapi pèsonalize", ki vize jwenn dwòg ki ka anpeche aktivite espesifik molekilè ki gen rapò ak pwopagasyon selil timè. Ak devlopman nan sekans kwomozòm imen ak idantifikasyon jèn timè espesifik sansiblite jenetik, yo te dekouvri divès kalite dwòg ki vize jèn mitasyon espesifik oswa pwodwi jèn yo.
Piske gwoup espesifik jèn oswa mitasyon yo pa nesesè pou devlopman tout kalite timè, li nesesè pou fè rechèch pou byomarkè espesifik yo nan lòd yo detèmine ki pasyan ka benefisye de tretman. Sepandan, si timè malfezan yo se rezilta malfonksyònman mitokondriyo, jan sa dekri pa Warburg, Lè sa a, anpèchman sentèz ATP ka lakòz yon ogmantasyon konpansatwa nan fèmantasyon, fè timè yon maladi deklanche pa move balans enèji.
Pèspektiv metabolik sa a kontredi opinyon aktyèl la endikap, ki kenbe mitasyon polijenik yo se baz pou ensidan an nan diferan kalite maladi. Dapre panse Warburg, mitasyon jenetik yo se sèlman "spektak" nan "sèn nan krim" kote timè yo rive, pandan y ap "kriminèl yo reyèl" fèrmante ak chape anba lalwa. Sepandan, Warburg pa t verifye otantisite apwòch analyse sa a.
Nan ti bout tan, irevokabl malfonksyònman mitokondriyo deklanche yon reyaksyon chèn nan mitasyon jèn, ki anpil ankouraje "dezyèm pi bon" mòd pwodiksyon ATP - glikoliz. Vreman vre, mitasyon jenetik yo souvan konsidere kòm kòz inisyal devlopman timè, men yo ka rezilta nan dezekilib metabolik ak enèji oswa repons konpansatwa.
Pa ekstansyon, byenke Warburg pa t dirèkteman deklare ke mitasyon oswa twòp ekspresyon nan HIF-1-, myc, ras, IGF-1, ak PI3K/Akt/mTOR jèn dirèkteman oswa endirèkteman ankouraje metabolis glikoliz, mitasyon jèn yo ka jwe. yon "dezyèm wòl pi gwo" olye ke yon "wòl inisye" nan tumorigenesis. Paske faktè tankou HIF-1-, c-myc, ras, IGF-1, ak PI3K/Akt/mTOR jwe wòl enpòtan nan metabolis glikolitik.
Anba kondisyon ipoksik, selil timè yo chwazi aktive metabolis glikolitik ak kontwole ekspresyon faktè anjyojenik, finalman ankouraje ensidan timè ak metastaz. Li evidan ke yon sik visye ki baze sou sous ATP olye ke fosforilasyon oksidatif te finalman fòme. Li enteresan ke kèk timè ka toujou chwazi metabolis glikoliz nan yon eta aerobic pou jwenn plis enèji lajan ATP, ki nan yon sèten mezi deklannche yon fenotip timè malfezan.
Soti nan yon pèspektiv terapetik, sa yo rele imatinib inibitè vize a te devye de transpòte glikoz sib orijinal li -1 (GLUT) nan aplikasyon klinik.
Anplis de konte sou glikoliz, selil timè yo mande tou glutamin. Menm jan ak glikoz, glutamin se tou yon sibstans ki renouvle ki ka bay enèji précurseurs tankou oxaloacetate pou sik Krebs (sik asid trikarboksilik).
Akòz ogmantasyon nan flux kabòn entraselilè ki te koze pa glikoliz ak metabolis glutamin, agrégation nan entèmedyè precursè sik Krebs aktive yon lòt chemen metabolik, chemen an Pentose Phosphate.
Chemen fosfat pentoz la ka pwodwi yon gwo kantite NADPH, ki ka diminye glutatyon ak soulaje nivo estrès oksidatif nan selil yo. Anplis de sa, chemen pentoz fosfat ka pwodui yon gwo kantite riboz-5-fosfat, ki se yon molekil eleman esansyèl pou byosentèz asid nikleyik.
Nan fè fas a estrès jenotoksik ki te koze pa chimyoterapi ak radyoterapi, timè yo bezwen adapte yo ak anviwònman sa a epi kòmanse mekanis oto-defans, ki gen ladan eflux dwòg, reparasyon domaj ADN, moute-règleman ekspresyon jèn ki gen rapò ak siviv, anti-apoptoz ak aktivasyon nan. chemen siyal vivan intraselilè. Tout aktivite lavi sa yo bezwen anpil rezèv ATP kontinyèl.
Nenpòt nan estrateji adaptasyon/defans ki anwo yo bezwen kwaze chemen ki gen rapò ak pwodiksyon ATP, tankou glikoliz aerobic / metabolis glutamin / chemen fosfat pentoz. Sepandan, efikasite pwodiktivite wout metabolik sa yo pi ba anpil pase fosforilasyon oksidatif. Si demann pou ATP depase rezèv la, pral gen yon "defisi enèji". Nan moman sa a, timè yo pral gen twa estrateji pou siviv: ogmante pwodiksyon ATP, ak "rekonstitusyon" ATP atravè otofaji oswa diminye konsomasyon ATP.
Ak diminisyon nan rezèv ATP, anpil aktivite selil yo gen restriksyon, tankou eflux dwòg medyatè pa ATP-depandan ponp rezistans multidrog ak silans epigenetik nan jèn timè suppressor tankou p53. Chen et al. te jwenn ke mimetik restriksyon enèji (2-deoksiglikoz ak 3-bromopryuvate) ka reaktive jèn silans timè KLF6 la.
Zhou et al. te jwenn ke chemosensitivity nan selil timè ki reziste dwòg ogmante lè ATP te fin itilize, pandan y ap chemorezistans nan selil timè dwòg-sansib ogmante lè yo te bay ATP ekzojèn. Konpare ak selil tisi nòmal, selil timè yo bezwen plis ATP, men fleksibilite yo nan chanje sous enèji se pòv. Se poutèt sa, diminye nivo ATP pa anpeche glikoliz ka oaza touye selil timè yo.
Sa a mennen nan "siviv pi enpòtan pase kwasans" ak akeri tolerans. Estrateji sa a, tankou efè Warburg, te vin estanda inifye nan tretman timè, epi li se tou baz ak rezon pou chanjman nan estrateji tretman timè. Sepandan, etid la nan estrateji tretman timè pa ta dwe limite a metabolis tèt li, men yo ta dwe te pote soti nan pèspektiv nan pwodiksyon total ATP ak NADH.
Li se pa yon avantaj Darwinian, ak depandans nan timè sou fèmantasyon ka sèlman yon mouvman dekouraje anba kondisyon an nan rezèv enèji ensifizan, ki se yon dezavantaj konpetitif konpare ak tisi nòmal. Se poutèt sa, enpèfeksyon sa a nan timè ka aplike nan nivo tretman an, espesyalman amelyore sansiblite nan chimyoterapi.
Estrateji chimyoterapi timè anvan yo souvan echwe akòz chimyosansibilite ki ba. Koulye a, gen metòd pou amelyore chemosensitivity timè yo, ak tretman timè vin tounen yon maladi kwonik ak geri, epi li ka imajine anba yon eskanè technetium 99m (99mTc)-methoxyisobutyl isocyanide (sestamibi).
Methoxyisobutyl izonitrile se substra ponp P-glycoprotein ki depann de ATp (Pgp, kode pa jèn MDR-1). Ajan radyonuklid D sa a ka detekte anpèchman Pgp, kidonk reflete sansiblite chimyoterapi timè yo parapò ak nivo debaz la. Dapre metòd sa a D ', travay la nan "swiv ATP" ka konplete avèk siksè.
2. Glikoz metabolis
2.1 inhibiteurs transporteur glikoz
Paske glikoz se polè ak idrofil, li pa ka penetre manbràn selil idrofob, kidonk li nesesè yon transpò espesyal transmembrane-Glucose Transporters (GLUT). Ekspresyon GLUT nan selil timè yo te siyifikativman kontwole, sa ki endike ke selil timè yo te itilize glikoz kòm sous enèji prensipal ATP. Yon gwo kantite glikoz konsome pa timè pral inevitableman ogmante konsomasyon glikoz epi evantyèlman agrave metabolis glikoz.
Yo te jwenn ke surekspresyon nan ATP se pre relasyon ak malignite a, envazivite ak pòv pronostik timè yo. Nou te bay lis yon varyete inibitè GLUT-1, tankou inibitè irevokabl (WZB117 ak Phloretin phloretin), diclofenac (diclofenac), apigegnin, fasentin, STF-31, ak ritonavir, yon dwòg ki apwouve nan klinik.
WZB117 ak Phloretin se inibitè irevokabl nan GLUT1, ki ka siyifikativman diminye konsomasyon glikoz ak nivo ATP intraselilè, kidonk anpeche glikoliz ak kwasans selil. Sipleman ATP ekzojèn ka soulaje cytotoxisite WZB117- pwovoke nan selil timè yo, ki endike ke inibitè GLUT tankou WZB117 ka anpeche kwasans selil timè yo lè yo diminye nivo ATP intraselilè.
Diclofenac pa sèlman gen efè anti-enflamatwa ak aktivite anti-timè (medyatè pa COX-1 ak COX-2), men tou se yon inibitè GLUT-1. Dènye etid yo te montre ke Diclofenac ka efektivman anpeche absorption glikoz pa selil melanom. Menm jan ak Diclofenac, apigenin, yon flavonoid natirèl, se tou yon inibitè GLUT-1.
Anvan sa, yo te espekile ke apigenin ta ka egzèse aktivite anti-timè li nan arè sik selilè, men etid resan yo te jwenn ke apigenin ka siyifikativman anpeche ekspresyon GLUT -1, kidonk diminye konsomasyon glikoz nan selil kansè nan pankreyas imen. Gade sou sit entènèt ofisyèl nan esè klinik, nou ka jwenn ke gen yon esè klinik (NCT00609310) ki vize a etidye efè a apigenin sou repetition nan kansè kolorektal, men esè sa a poko te pote soti.
Etid epidemyolojik yo te jwenn ke bwason anti-VIH ka siyifikativman redwi ensidans nan kèk timè, ak inibitè pwoteaz VIH gen aktivite anti-timè? Li te jwenn ke Ritonavir ka pwovoke apoptoz nan selil myelom miltip (McBrayer) ak selil kansè nan ovè (Kumar). Ekspresyon segondè nan transpò glikoz (GLUT 1 ak GLUT 3) nan tisi kansè nan ovè gen rapò sere ak move pronostik.
Malgre ke efè Ritonavir ki pwovoke apoptoz sou selil kansè nan ovè yo ka gen rapò ak anpèchman chemen PI3K/Akt, gen prèv ki montre Ritonavir ka anpeche aktivite GLUT4 ki depann de ensilin. Rezilta rechèch yo nan selil myeloma miltip yo montre ke GLUT8 ak GLUT11 yo nesesè pou pwopagasyon selil ak siviv, ak GLUT4 nesesè pou metabolis glikoz selil (pwodiksyon ATP).
Etid in vivo yo te jwenn ke anpèchman nan transpò glikoz ka desann-reglemante nivo nan ATp-depandan P-glycoprotein ponp, konsa ogmante chemosensitivity nan selil timè yo. Ritonavir ka ogmante sansiblite selil myelom miltip nan doxorubicin. Gen kèk selil timè ki rezistan a daunorubicin akòz ekspresyon P-glycoprotein. Gluc-1 inibitè phloretin ka diminye rezistans selil timè sa yo nan daunorubicin.
Konpare ak molekil ki mansyone anwo yo ak vize fèb nan GLUT-1 oswa pwodwi natirèl ak mekanis konplèks nan aksyon, fasentin se yon ti inibitè molekilè selektif nan GLUT-1. Li te jwenn ke fasentin ka mare nan sit espesifik nan transpò glikoz, limite absorption nan glikoz ak eleman nitritif pa selil yo, kidonk amelyore sansiblite nan selil yo nan FAS ak timè necrosis faktè apoptoz-inducing ligand (TRAIL).
Malgre ke fasentin pa ka pwovoke lanmò selil pou kont li, li se yon bon kòmansman pou jwenn efikas pwodwi anòmal inibitè transpò glikoz, tankou STF -31, ki gen aktivite letal sentetik.
2.2 Transpò glikoz -1 ak kansè nan selil ren
Kansòm selil ren (RCC) se pi bon egzanp ke chemen metabolik jwe yon wòl enpòtan nan timè. Kansinom selil ren se yon timè ipoksik tipik, ki depann sitou sou glikoliz pou jwenn ATP. Pou egzanp, anpèchman oswa malfonksyònman nan timè suppressor succinate dehydrogenase (SDH) ak fumarate idrataz (FH) ap mennen nan agrégation nan substra en (succinate ak fumarate).
Yo se sibstans siyal metabolik epi yo ka anpeche aktivite prolyl hydroxylase (PHD). Idwoksilaz sa yo nesesè pou anpeche akimilasyon HIF-1. Akimilasyon HIF-1 ka pwovoke ekspresyon VEGF, TGF-, PDGF, GLUT1 ak jèn EPO, kidonk ankouraje anjojenèz, diferansyasyon selil, migrasyon selil ak pwopagasyon selil. An patikilye, twòp ekspresyon nan GLUT1 pral fè selil timè yo "dejwe" nan glikoz.
Kansèm selil ren se kansè ren ki pi komen nan granmoun, ki reprezante anviwon 90-95%. Selil kansè nan selil ren yo trè rezistan nan chimyoterapi, radyoterapi ak imunoterapi. Dènyèman, nouvo vize dwòg ki ka geri ou te fè avans, tankou Sutent ak Nexavar.
Nan pifò pasyan ki gen karsinom selil ren, jèn timè von Hippel-Lindau (VHL) inaktive, sa ki pral mennen nan akimilasyon HIF-1 ak gwo depandans selil timè yo sou GLUT1. Se poutèt sa, nou ka konsepsyon inibitè GLUT1 ak toksisite sentetik pou trete pasyan ki gen karsinom selil ren ak VHL inaktive.
STF-31 se yon ti molekil inibitè GLUT1, ki gen gwo potansyèl pou transfòmasyon, espesyalman pou selil timè VHL inaktive. Etid modèl bèt yo montre ke STF-31 ka anpeche konsomasyon glikoz ak pwodiksyon ATP nan yon fason ki depann de VHL, konsa pwovoke lanmò selil epi finalman anpeche kwasans timè. Paske reseptè GLUT yo egziste tou nan tisi nòmal yo, gwo dòz inibitè GLUT ka lakòz toksisite sistemik.
Sepandan, inibitè GLUT ki ba-dòz yo ka amelyore sansiblite selil yo nan dwòg chimyoterapi lè yo diminye nivo ATP ak kontwole nivo ekspresyon transpò MDR yo, men yo pa pral pwodui toksisite sistemik. Se poutèt sa, nan ka medikaman dòz ki ba, inibitè GLUT ak dwòg sitotoksik yo ka konbine pou anpeche ak trete rezistans chimyoterapi.
2.3 Inibitè Hexose kinaz
Yon fwa glikoz travèse manbràn selilè a epi li antre nan sitoplasm la, li pral sibi fosforilasyon pou fòme glikoz -6- fosfat (G6P). Sa a se premye etap kle nan glikoliz, ki katalize pa hexokinase. Hexokinase konvèti glikoz ki pa ionize nan glikoz -6- fosfat atravè fosforilasyon. Glikoz -6- fosfat se pa substrate transpò glikoz, kidonk glikoz bloke nan selil yo.
Lonidamine se yon derive endol, ki itilize kòm yon inibitè oral hexokinase ak yon dwòg anti-trypanosoma. Li jwenn ke lonidamine gen aktivite anti-timè, ki ka dekouple hexokinase soti nan mitokondri, epi li te antre nan etap preklinik ak klinik eksperimantal la. Rezilta yo nan eksperyans klinik yo montre ke efè a terapetik nan lonidamine pou kont li se pa evidan.
Sepandan, konbinezon lonidamin nan medikaman ak chimyoterapi efikas. Pou egzanp, konbinezon an nan lonidamin ak epirubicin ka soulaje rezistans nan dwòg nan kansè nan tete epirubicin. Lonidamin kapab tou amelyore chemosensitivity nan kansè nan ovè ak kansè nan poumon. Byenke rezilta yo se plezi, yo pa solid, sa ki endike ke plis rechèch nesesè.
Gliom malfezan se yon timè ki depann de glikoliz, kidonk èske mitokondriyo makonnen hexokinase ka itilize kòm sib tretman lonidamin? Etid klinik yo te jwenn ke lonidamine, kòm sansibilize radyoterapi ak sansibilize radyochimyoterapi (XRT ak temizolamide), ka efektivman trete gliom malfezan ak amelyore pousantaj siviv pasyan timè yo.
Dènyèman, lonidamin yo te itilize nan tretman ipèrplasi benign pwostatik, men epatotoksisite ki gen rapò ak dwòg te fèt pandan tretman an, kidonk rechèch tretman an te sispann. Rechèch montre ke pa gen okenn esè klinik kontinyèl nan lonidamin. Sepandan, enterè moun nan lonidamine pa diminye, epi yo ap eseye diminye toksisite ògàn li yo lè yo chanje fòm dòz la.
2- deoxy -D- glikoz (2-DG) ak 3- asid bromopyruvic (3-BP) se ti inhibiteur molekilè hexokinase -II, ki ka ogmante sansiblite selil yo. a dwòg chimyoterapi pa diminye nivo ATP intraselilè. 2- deoxy -D- glikoz se yon analogue glikoz, ki ka antre nan selil yo epi fòme 2-DG-P atravè fosforilasyon. Sepandan, 2-DG-P se yon sibstans ki "termine", ki pa ka patisipe nan plis reyaksyon metabolik, kidonk bloke glikoliz.
Etid in vivo yo te jwenn ke efè terapetik 2- deoxy -D- glikoz pou kont li trè limite, paske glikoz andojèn ap fè konpetisyon ak li pou sit aktif hexokinase la. Sepandan, lè 2- deoxy -D- glikoz yo itilize nan konbinezon ak adriamycin ak paclitaxel, li ka siyifikativman amelyore aktivite anti-timè lèt la, epi mekanis li yo ka gen rapò ak rediksyon nan nivo ATP intraselilè ak anpèchman. nan ponp rezistans multidrog, paske eflux dwòg mande pou anpil ATP.
Trastuzumab se yon antikò monoklonal imanize kont ErbB2, epi li te jwenn ke li ka efektivman soulaje kondisyon pasyan ki gen kansè nan tete ErbB2 pozitif. Sepandan, rezistans akeri nan trastuzumab ap parèt nan kou a nan tretman an, ki se yon gwo dezavantaj nan trastuzumab. Dènye prèv montre ke rezistans nan dwòg nan timè trastuzumab se sitou ki gen rapò ak ogmantasyon nan konsomasyon glikoz ak pwodiksyon asid laktik.
Yo jwenn ke 2- deoxy -D- glikoz ka amelyore sansiblite nan selil ki reziste trastuzumab ak trastuzumab, ki endike ke terapi konbinezon ka yon estrateji tretman efikas pou kansè nan tete. Kounye a, 2- deoxy -D- glikoz te antre nan yon esè klinik faz I, ki byen tolere ak mwens toksik.
3- bromopyruvate (3-BP) se yon analogue nan piruvat, epi li se yon inibitè nan hexokinase ak 3- glyceraldehyde phosphate dehydrogenase, ki jwe yon wòl enpòtan nan glikoliz. Etid preklinik yo te jwenn ke 3-BrPA gen yon bon efè terapetik sou timè entrahepatic ak ekstrahepatic lè yo administre atravè perfusion atè epatik, epi li pa gen okenn toksisite evidan.
Cardaci ak lòt etid yo te jwenn ke 3-BP ka jwe yon wòl toksik lè yo anpeche metabolis glutamin, ki se yon lòt sous enèji ATP ki pa mitokondriyo pou selil timè yo. Malgre ke glutamin ka ranplase glikoz nan selil timè yo, 3-BP toujou gen gwo sitotoksisite nan vitro san glutamin.
2.4 pyruvate kinase M2(PKM2) anpèchman
Penultyèm etap glikoliz la katalize pa piruvat kinaz, epi fosfoenolpiruvat (PEP) konvèti nan piruvat. Gen kat subtip piruvat kinaz: L, R, M1 ak M2, pami ki M2 se prensipal subtip piruvat kinaz nan selil timè yo. Enteresan, konpare ak lòt subtip piruvat kinaz, aktivite PKM2 (pyruvate kinase M2) trè ba, ki pral mennen nan akimilasyon nan entèmedyè en nan glikoliz.
Entèmedyè sa yo ka konvèti nan substra pou sentèz makromolekilè tankou riboz -5- fosfat pa chemen pentoz fosfat. Malgre ke anpèchman PKM2 pral anpeche devlopman timè, kataliz PKM2 nan fosfoenolpyruvate nan piruvat se yon etap kle nan pwodiksyon ATP ak esansyèl pou antretyen omeyostazi enèji.
Shikonin se yon derive naftoquinone nan medikaman tradisyonèl Chinwa ak aktivite anti-timè. Shikonin inibit ekspresyon PKM2 nan selil timè yo lè yo pwodui espès oksijèn reyaktif (ROS), ak mekanis espesifik la ka gen rapò ak oksidasyon rezidi sistin nan pozisyon 358. Etid shikonin nan tretman kansè nan blad pipi te antre nan dezyèm klinik la. etap, men pa gen okenn rapò done byen lwen tèlman.
Paske M2 subtip pyruvate kinase pi komen nan selil timè pase nan tisi nòmal, PKM2 te vin tounen yon sib potansyèl nan terapi dwòg. Depistaj Qualcomm nan dwòg ti molekil ki baze sou metòd MTT te montre ke to anpèchman an te 50%, ak pousantaj frape nan molekil te apeprè 7%. Malgre ke yo te jwenn inibitè PKM2, selektivite li nan M1 subtip pyruvate kinase se pòv.
Teyorikman, trè efikas inhibiteurs PKM2 ka konplètman anpeche metabolis glikolitik ak pwodiksyon ATP. Sepandan, inibitè PKM2 mal selektif sa yo ka gen bon vize sou lòt kalite piruvat kinaz, oswa yo ka itilize nan konbinezon ak lòt dwòg sitotoksik.
Shikonin ak analogue li yo (tankou alkannin Lithospermum Wouj) se koloran natirèl ak aditif manje, ki te itilize nan jaden an nan medikaman tradisyonèl Chinwa nan Lachin pou anpil ane. Li te jwenn ke shikonin ak shikonin te kapab efektivman anpeche PKM2, men pa te gen okenn efè inhibition sou PKM1 oswa pyruvate kinase -L (PKL), kidonk limite glikoliz ak pwodiksyon ATP. De dwòg molekilè sa yo gen efè chemopreventive sou selil kansè po moun. Sepandan, pa gen okenn esè klinik sou shikonin ak shikonin nan peyi Etazini.
Gen yon bon egzanp sou nouvo itilizasyon ansyen dwòg. orlistat se yon inibitè nan gastwoentestinal lipase ak asid gra synthase (FASN), ki se sitou itilize pèdi pwa. Sepandan, etid yo te jwenn ke Orlistat tou gen aktivite anti-timè. Dènyèman, li te jwenn ke orlistat ka anpeche aktivite a nan selil kansè nan ovè (SKOV3) PKM2, ki endike ke li gen valè aplikasyon potansyèl nan jaden an nan tretman kansè nan ovè.
3. Pentose fosfat chemen
3.1 Inibitè glikoz -6- fosfat dehydrogenase
Glikoz -6- fosfat dehydrogenase (G6PD) se prensipal anzim antioksidan nan selil timè yo, ki ka kenbe nivo glutatyon (GSH) pou anpeche selil yo domaje pa ROS. Rejenerasyon nan pisin aktivite glutatyon depann sou pouvwa a diminye nan NADPH, ak selil timè yo bezwen kenbe yon wo nivo nan diminye glutatyon yo nan lòd yo pwoteje selil yo kont efè a toksik nan ROS.
Se poutèt sa, anpèchman glikoz -6- fosfat dehydrogenase ka gen yon efè dezas, ak nivo ROS la pa kontwole, kidonk ankouraje lanmò selil. Malgre ke yo te rapòte depi 1960 ke estewoyid ka anpeche glikoz -6- fosfat dehydrogenase, kantite glikoz -6- inhibiteurs fosfat dehydrogenase nan rechèch anti-timè pa anpil.
Jiska kounye a, pifò inibitè glikoz -6- fosfat dehydrogenase yo se sitou estewoyid, ki gen ladan andojèn dehydroepiandrosterone (DHEA) ak galat katechin. 6- aminonicotinamid ak bromophenols, pwodwi natirèl nan alg, se tou selektif ak revèsib inhibiteur nan glikoz -6- fosfat dehydrogenase.
Ak ogmante enpòtans glikoz -6- fosfat dehydrogenase nan terapi anti-timè, konsantre rechèch la te deplase sou fason pou jwenn analogue DHEA ki pi efikas. Fòmasyon rezistans multidrog (MDR) nan selil timè yo gen rapò ak aktivasyon ponp eflux dwòg la.
Li te jwenn ke moute-règleman an nan ponp eflux dwòg MRP1 ak MRP2 nan selil kansè kolorektal ki reziste doxorubicin te gen rapò ak ogmantasyon nan glikoz -6- fosfat dehydrogenase aktivite, nivo chemen fosfat pentoz ak nivo glutatyon intraselilè. Done sa yo endike ke anpèchman glikoz -6- fosfat dehydrogenase ka inaktive ponp dwòg la nan selil timè yo, kidonk ogmante sansiblite selil HT-29DX a doxorubicin.
RRx-001 ka anpeche aktivite histon deacetylase (HDACs) ak ADN methyltransferase, epi li se yon nouvo konpoze anti-timè, ki te antre nan premye faz nan esè klinik yo. RRx-001 se yon elektwofil ki ka mare nan gwoup thiol nukleofil glutatyon ak deoxyhemoglobin.
Mekanis anti-timè RRx-001 ka gen rapò ak ogmantasyon espès oksijèn reyaktif ak espès nitwojèn reyaktif (RONS) nan selil timè yo. Anzim ki depann de sistein se patikilyèman sansib a modifikasyon/domaj oksidatif, epi rezidi sistein nan sit aktif li nesesè pou reyaksyon katalitik, kidonk li ka anpeche glikoz -6- fosfat dehydrogenase (G6PD) atravè règleman oksijèn aktif.
RRx-001 se yon inibitè pwisan ak trè selektif nan glikoz -6- fosfat dehydrogenase nan selil timè yo, ak selil timè yo gen plis sansib nan kondisyon an nan jenere oksid ki pwodui pa RRx-001. Menm jan an tou, RRx-001 kapab tou anpeche aktivite piruvat kinaz M2 atravè espès oksijèn reyaktif.
Nan premye faz nan esè klinik la, 25 pasyan ki gen timè metastatik avanse yo te amelyore anpil apre yo te resevwa RRx-001 pretretman, epi pa te gen okenn toksisite sistemik enpòtan, ki endike ke RRx-001 te pi toksik nan selil timè yo. . Nivo ATP se detèminan kle nan rezistans dwòg nan chimyoterapi. Yo jwenn ke RRx-001 ka amelyore efikasite chimyoterapi ki vin apre yo, ki gen ladan 4 pasyan ki gen kansè kolorektal ak 1 pasyan ki gen kansè nan poumon ki pa ti selil.
Rezilta rechèch sa a ka kontrè ak ipotèz anvan an ke "rezistans chimyoterapi se irevokabl", ak resansiblite sansiblite ka yon nouvo metòd tretman kansè.
4. Glutamin metabolis
4.1 Glutamin Transporter
Selil timè yo patikilyèman dejwe de eleman nitritif, sètadi glikoz ak glutamin. Glutamin se asid amine sikile ki pi abondan nan kò imen an. Glutamin ka konvèti nan -ketoglutaric asid apre metabolis, ak -ketoglutaric asid se pwodwi entèmedyè nan sik Krebs. Sik Krebs pa sèlman bay ATP pou selil yo, men tou bay précurseurs pou sentèz makromolekilè, tankou asid malik pou glikoneogenesis, NADH pou fosforilasyon oksidatif ak succinyl CoA pou sentèz heme.
Pami yo, reyaksyon anapleurotik nesesè pou operasyon nòmal sik Krebs la. Malgre ke selil nòmal yo raman itilize glutamin pou metabolis, timè yo ka ranplir entèmedyè ki gen rapò ak metabolis glutamin nan sik Krebs la. Anplis de sa, glutamin se précurseur nan glutatyon redwi (GSH).
Tou de Tamoxifen ak Raloksifèn ka bloke absorption selilè nan glutamin lè yo anpeche transpòtè glutamin (ASCT2), kidonk diminye nivo a glutathione intraselilè ak pwodwi sèten sitotoksisite. Sepandan, lè w ajoute ekzojèn N-acetyl-L-cysteine (N-acetyl L-cysteine) ak estradiol (17 beta-estradiol), nivo a glutatyon entraselilè ka ogmante, ki ka soulaje sitotoksisite nan de dwòg ki anwo yo. Glutamin analogue acivicin ak 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) ka anpeche metabolis glutamin, kidonk siyifikativman anpeche selil timè nan vitro ak nan vivo. Sepandan, akòz selektivite ki ba yo ak gwo toksisite, yo poko antre nan etap esè klinik la. 5. Anpèchman Autophagy Anba kondisyon mank de eleman nitritif, selil timè yo itilize ak asiyen kèk makromolekil byolojik pou reyaksyon metabolik. Autophagy se yon fason pwòp tèt ou-renouvèlman kenbe nivo nòmal nan ATP, kidonk diminye konsomasyon enèji nan nivo ki pi ba a.
Inibitè otofaji ki pi bon nan rechèch klinik yo se konpoze antimalarya, sètadi klorokin (CQ) ak idroksiklorokin (HCQ), ki ka anpeche aktivite proteaz lizozomal. Menm jan ak lòt ERMA, klowokin ka retabli sansiblite selil kansè nan tete Her2- pozitif nan trastuzumab.
Enteresan, chloroquine se tou substra nan ponp P-glycoprotein ak ponp rezistans multidwòg, ki ka diminye nivo ATP nan selil yo (gade anba a). chloroquine ak hydroxychloroquine ap fè yon varyete eksperyans klinik ki gen rapò ak anpèchman otofaji timè. Apigenin, yon flavonoid, ka oaza pwovoke apoptoz selil timè yo epi anpeche ekspresyon GLUT-1.
Etid yo te jwenn ke apigenin kapab tou pwovoke otofaji nan selil yo. Enteresan, konpare ak apigenin pou kont li, konbinezon an nan apigenin ak inibitè otofagi 3- methyl adenine ka siyifikativman amelyore nivo apoptoz nan selil timè, ki endike ke konbinezon an nan apigenin ak inibitè otofaji ka yon estrateji pwomèt tretman anti-timè. .
6. Ogmante konsomasyon ATP nan selil yo
Yo nan lòd yo fè fas ak chòk anviwònman an tankou radyoterapi ak chimyoterapi, selil timè yo dwe ogmante pwodiksyon ATP yo nan pwopòsyon pou satisfè demann enèji nan chanjman fenotipik konplèks, men sa a pral redwi anpil viabilite yo. Pou egzanp, kèk timè pral kontwole nivo ponp dwòg la nan manbràn selilè, men lè verapamil travay ansanm, li pral ogmante konsomasyon ATP nan selil timè yo.
Verapamil se yon substra ki pa chimyoterapi nan ponp P-glycoprotein, ki ka aktive aktivite ATPaz, ki pral konsome anpil enèji. Lè konsantrasyon an pi ba pase nivo toksik, verapamil ka retabli fenotip ponp rezistans multidwòg nan selil P-glikoprotein twòp ekspresyon. Gatenby ak lòt moun panse ke estrateji tretman sa a nan "diminye rezèv ak ogmante demann" ka pwodwi efè desensibilisation nan teyori, kidonk amelyore pousantaj siviv sourit ki bay timè.
7. Kontwole enèji ki bay manje
Baz pou pasyan kansè yo kontwole enèji ki bay manje se diminye konsomasyon glikoz ak pwovoke yon eta ketotik. Anba kondisyon limitasyon enèji oswa fè egzèsis fizik entans, metabolis asid gra pral pwodui ketonn, ki pral konvèti nan asetil-CoA epi antre nan sik asid trikarboxilik ak chèn transfè elèktron.
Selil nòmal yo ka itilize ketonn, men selil timè yo pa ka itilize ketonn akòz malfonksyònman fosforilasyon oksidatif. Se poutèt sa, kontwòl enèji nan manje ap mete timè a nan yon dilèm: (1) glikoliz la ap diminye; (2) Tisi timè grangou yo pa ka ranplase glikoz ak kò ketonn.
Seyfried et al. te jwenn ke reta nan kwasans nan gliom transplante'tèt in situ nan sourit te gen rapò ak diminisyon nan nivo glikoz ak ogmantasyon nan nivo kò ketonn nan vivo. Maurer et al. te jwenn ke selil glikoz ki depann de glikoz, kontrèman ak selil newòn benign, pa ka itilize sibstans ketonn - hydroxybutyrate.
Jiskaprezan, pa te gen yon esè klinik owaza sou restriksyon enèji ki fèt nan manje. Sepandan, de rapò ka yo te pote rezilta ankourajan pou tout moun. An 1995, Nebeling ak lòt moun te rapòte ke peryòd pwogresyon san maladi timoun ki gen astrocytoma malfezan avanse ki te resevwa tretman ketogenic alontèm (ki vle di, manje yon anpil nan manje ki gen anpil grès) te 12 mwa.
Seyfried et al. te rapòte ke yon 65-pasyan fi ki gen glioblastoma multiforme te resevwa tretman woutin, epi 600 kalori rejim ketogenic te obligatwa chak jou. Malgre ke pasyan an pèdi pwa 20% apre 2 mwa nan tretman an, timè a pa t 'repete nan 10 semèn apre fen tretman rejim alimantè a. Malgre rezilta eksperimantal pozitif sa yo ak baz teyorik solid, pa gen okenn plan tretman estanda kounye a.
Lè ou konsidere pèdi pwa pasyan kansè yo ak kachèksi, li sanble difisil pou pote rejim alimantè restriksyon kalori, rejim ipoglisemi oswa terapi rejim ketogenic. Sepandan, lè w ap chèche sou sitwèb ofisyèl esè klinik yo, yo ka jwenn yon esè klinik owaza ki rele "rejim restriksyon sou kalori, rejim alimantè ketojenik ak jèn pasajè (ERGO2) pou pasyan ki gen glioblastom renouvlab pandan chimyoterapi" epi omwen. kat etid ki enplike rejim ketogenic pou pasyan ki gen diferan kalite timè yo nan premye faz nan esè klinik yo.
Nan fiti prè, ta dwe gen plis done pou pwouve efikasite sa a terapi kontwòl enèji ki fèt nan manje, swa poukont ou oswa an konbinezon ak lòt terapi.
8. Aplikasyon pou imaj
Gen de byomarkè ki ka endike pwodiksyon ATP nan timè, yo se 2-[18F] fluoro-2-deoxy-glucose (FDG) ak Tc-technetium-methoxyisobutyl (Tc-Sestamibi). PET eskanè depi lontan te mwayen prensipal la nan tès depistaj timè pou timè malfezan.
Tc-MIBI se substra nan sistèm ponp P-glikoprotein (P-gp) ak pwoteyin rezistans multidrog (MRP). Li pa ka sèlman montre eta k ap travay nan ponp eflux dwòg (pi vit pousantaj clearance nan Tc-MIBI, pi wo nivo a konsantrasyon nan ponp eflux dwòg, ak vis vèrsa), men tou, ogmante pousantaj woulman ATP nan ponp sa yo, ki fè tretman ak dyagnostik posib. Estrateji dyagnostik ak tretman sa a te antre nan dezyèm faz nan pratik klinik. Teyorikman, estati ATP selil timè yo ka kontwole an tan reyèl atravè PET ak Tc-MIBI crosslinking.
9.konklizyon
Tou de òganizasyon kriminèl yo ak teworis yo bezwen konte sou sipò finansye pou fè zak kriminèl, epi sous lajan an se pwen depa pou ajans ki fè respekte lalwa kraze ak dezentegre òganizasyon kriminèl sa yo. Menm jan an tou, ATP ak NADH, kòm enèji selil ak lajan redox, jwe yon wòl enpòtan nan ensidan an, devlopman, envazyon ak metastaz nan timè, ki se feblès la fatal nan timè.
Òganizasyon kriminèl yo gen kapasite pou fè envestisman divèsifye. Lè yon sèl kont jele, yo ka aktive lajan yo nan lòt kont. Diferan de òganizasyon kriminèl yo, "pwodiktè" timè ATP a trè efikas nan metabolis glikoliz / glutamin; Anplis de sa, ipoksi a inospitalye ak mikwo-anviwònman asid jis dote selil timè yo ak rezistans chimyoterapi, epi fòse yo amelyore nivo glikoliz la pou fè moute pou pèt enèji ki te koze pa fosforilasyon oksidatif.
Kansè sanble ap madichon pa enèji, ki fè metabolis timè trè frajil. Yo nan lòd yo gen rezistans akeri dwòg ki dire lontan, li nesesè matche ak ekipman an ki koresponn ak anviwònman demann. Yon fwa ke rezèv la ATP nan selil timè se ensifizan, pwodiktivite ki ba vin tounen yon pwen fatal konplè, ki pral plis agrave anviwònman an "grangou" nan selil yo.
Menm jan ak lòt maladi, tretman timè baze sou diferans mitasyon jèn endividyèl yo. Sepandan, lè w ap pote tretman endividyèl, nou pa ka inyore lide tretman limitasyon enèji. Dapre fason teleolojik la nan panse, rezon ki fè yo pou egzistans selil timè yo se siviv, ki mande pou yon gwo kantite rezèv ATP byen vit pou satisfè demann enèji selil yo, bezwen biosentèz, epi kenbe eta redox selil yo.
Chemen siyal tumigenik klasik yo jeneralman relye ak chemen metabolik, tankou PI3K/AKT ak mTOR chemen, ki dirèkteman oswa endirèkteman ankouraje byosentèz ak pwopagasyon selil, epi finalman pwodui yon nouvo konsèp: anpèchman chemen siyal ak restriksyon enèji konbine estrateji terapi.
Microeconomics kwè ke si demann total de yon resous espesifik depase rezèv la, mank nan ap swiv, epi si mank nan inivèsèl ak kwonik, konsekans yo jwenti pral gaye nan tout sistèm ekonomik la. Menm jan an tou, si nivo ATP nan selil yo ensifizan akòz aksyon dwòg oswa kontwòl manje, presyon enèji ki pwodui fòs selil timè yo redistribiye ATP nan kote ki pi nesesè yo, tankou siviv.
Répartition sa a ap mennen nan obstruction lòt aktivite selil enèji entansif, tankou ATP-kondwi ponp eflux dwòg oswa epigenetic silans jèn timè suppressor. Anpèchman aktivite selil enèji entansif sa yo ka amelyore sansiblite selil timè yo nan chimyoterapi ak radyoterapi. Pou rezon sa a, ki se agiman prensipal la nan papye sa a, restriksyon enèji se yon estrateji posib nan tretman, espesyalman lè li konbine avèk lòt metòd tretman.
Bay selil timè ki te deja reziste dwòg yo nouvo chemosansiblite ka pote chanjman jeyometrik nan tretman timè, soti nan terapi lineyè kontinyèl rive nan bouk radyoterapi / chimyoterapi re-entèvansyon, ki ka siyifikativman amelyore to siviv jeneral pasyan timè yo epi fè kansè nan yon kwonik komen. maladi.
Idealman, terapi konbinezon ak terapi ki pa sipèpoze ka gen ladan dwòg pou anpeche glikoliz, chemen pentoz fosfat, metabolis glutamin, otofagi ak estrateji ki pa chimyoterapi (tankou verapamil, ki ka agrave woulman ATP ki entansif MDR-medyatè), ak sa yo. estrateji yo vize dirèkteman nan pwodiksyon ATP, ki pral pwodwi rezilta tretman ki pi bon ak pi efikas.
ATP se fulcrum kote tout timè "sistèm ekonomik" la kouri. Kòm yon levye, estrateji terapi anti-enèji ka ankouraje "sistèm ekonomik" nan timè ak nòmalize aktyèl estrateji terapi timè.